和阿爾茨海默病的交手,是人類最無助最悲壯的經(jīng)歷之一。
發(fā)現(xiàn)這種病至今100多年,其致病機(jī)理仍不清楚,全球只有5款藥物可用于臨床治療,17年來沒有新藥上市。
11月2日,“我國原創(chuàng)阿爾茨海默病新藥上市”的消息打破僵局:新藥名為“九期一”,我國科研團(tuán)隊歷時22年研究,是國際首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病藥,可用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。消息一出,備受關(guān)注。
11月3日,中科院、上海市政府舉行新聞發(fā)布會,披露了這一藥物的研發(fā)過程、上市進(jìn)展等關(guān)鍵信息,圍繞何時能買到、治腦為何要清腸等問題,現(xiàn)場一一解答。
批準(zhǔn)上市“有條件”
在國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上,“九期一”批準(zhǔn)上市的消息附有“有條件”三個字。按照說明,國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。
對此,中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉給出解釋:“‘有條件批準(zhǔn)’是因為在新藥申報資料中,關(guān)于大鼠長期致癌性試驗正式報告沒有提交,但是試驗已經(jīng)完成,統(tǒng)計結(jié)果也已經(jīng)全部完成,表明這個藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性。”據(jù)她介紹,常規(guī)來講,一個藥物須在所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并獲發(fā)新藥證書,但是國家藥監(jiān)局考慮到阿爾茨海默病患者的實(shí)際需求,特別是基于已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗結(jié)果,允許“九期一”先上市,同時要求研發(fā)團(tuán)隊在3個月內(nèi)補(bǔ)交資料。
“新藥研發(fā)是一個長期過程,需要在更多患者當(dāng)中得到驗證,現(xiàn)在的基礎(chǔ)研究也還是冰山一角。接下來會按照國家藥監(jiān)局的要求,做新藥上市之后的再評價以及真實(shí)世界的研究。”耿美玉說。
從腸道入手 治療腦內(nèi)疾病
尤其值得注意的是,“九期一”是國際首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥,這代表一種全新的技術(shù)路線。
“靶向腦—腸軸的這一獨(dú)特作用機(jī)制,為深度理解‘九期一’臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。”耿美玉說。據(jù)介紹,“九期一”通過重塑腸道菌群平衡,抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多,減少外周及中樞炎癥,降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化,從而改善認(rèn)知功能障礙。
近年來,人們對胃腸道菌群的認(rèn)知逐漸加深,大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾病(肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、腦血管疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、腫瘤等有著密切的關(guān)系。目前研究證實(shí),腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病有密切聯(lián)系。
“關(guān)于阿爾茨海默病和腸道菌群的報道有,但不多。腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究算是一個新興領(lǐng)域,還沒占據(jù)主流,但正在受到越來越多的關(guān)注。”綠谷制藥生物部高級總監(jiān)張靖表示,“在阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠上,我們監(jiān)測了其發(fā)病全周期的腸道菌群變化,并通過抗生素處理去除腸道菌群,移植好的菌群、壞的菌群等研究手段,證明菌群的紊亂可以誘導(dǎo)阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥,導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn),這一作用是通過菌群的特定代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液,影響外周免疫細(xì)胞,外周免疫細(xì)胞進(jìn)而侵入大腦而實(shí)現(xiàn)的,從而證實(shí)腸道菌群紊亂是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機(jī)制。”她表示,團(tuán)隊通過小鼠實(shí)驗找到關(guān)鍵的因果證據(jù),有真實(shí)試驗數(shù)據(jù)支撐,將來還會在患者身上進(jìn)一步確證。
Ⅲ期臨床研究者對效果“非常滿意”
“九期一”的Ⅲ期臨床試驗長達(dá)4年,主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富表示,Ⅲ期臨床試驗有幾個比較主要的特點(diǎn)。
“它是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達(dá)到9個月的安慰劑對照研究。”肖世富說。根據(jù)之前Ⅱ期試驗的經(jīng)驗,Ⅲ期試驗在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面更加嚴(yán)謹(jǐn),入組更加嚴(yán)格,招募病人更加困難,入組篩選失敗率基本達(dá)到50%。
“主要療效指標(biāo)像考試一樣,認(rèn)知功能量表(ADAS-Cog)評分整體改善是2.54分,如果病情偏重一點(diǎn),改善將近5分,更加明顯。比照做了6個月安慰劑研究的有代表性的藥物多奈哌齊,全世界做了34項雙盲隨機(jī)對照研究,在觀察半年的時候評分改善2.01分,相對來說‘九期一’在9個月的時間能夠改善2.54分,我個人認(rèn)為達(dá)到了非常滿意的療效。”肖世富說。
據(jù)悉,綠谷制藥正在積極推進(jìn)國際Ⅲ期多中心的研究。
12月底之前可以買到
患者何時可以買到?對此,綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示“12月底之前”,有需要的患者可以憑醫(yī)生處方去各大藥房購買。
“為了滿足更多患者的需求,上海市已經(jīng)在張江科學(xué)城給了綠谷制藥40畝生產(chǎn)建設(shè)用地,我們爭取今年年內(nèi)動工,計劃3年建成。到時候,這個工廠可以滿足每年200萬患者的用藥需求。”呂松濤說。
據(jù)他介紹,這個工廠是完全按照美國GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的,建成之時,也許“九期一”在美國的新藥上市申請就能夠成功獲批。這個藥未來將從張江出口到全球。
而談到價格,呂松濤表示,“藥品價格既要讓老百姓負(fù)擔(dān)得起,也要在國際上有競爭力”。最終價格還需各方協(xié)調(diào)決定。
上海市委常委、副市長吳清表示,至于醫(yī)保方面,如果通過醫(yī)保、人才等各方面政策,能夠?qū)π滤幯兄坪蛯硇滤幧a(chǎn)銷售提供支持,都會全力推進(jìn)。
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